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分子技術を核酸医薬・光ゲノム操作へ
~DNA/RNAを光で操る~

藤本研究室 FUJIMOTO Laboratory
教授:藤本 健造(Fujimoto Kenzo)

E-mail:
[研究分野]
核酸化学、有機合成化学、ケミカルバイオロジー、生物有機化学、遺伝子工学
[キーワード]
核酸医薬、光DNA/RNA操作、光ゲノム編集、有機合成、遺伝子治療、遺伝子診断、分子ロボティクス

研究を始めるのに必要な知識・能力

本研究室では「科学の基本原理を理解したうえで、合理的かつ緻密にデザインされた自身オリジナルの分子を創成・合成することで今までにない物性や能力を有する物質を創成する」ことを基本にしています。挑戦しようという意欲を求めています。異分野からの挑戦を歓迎します。

この研究で身につく能力

本研究室では日頃の雑誌会・研究会・実験・研究発表・研究室独自の取り組み(下記)などを通して自然現象・生命現象を科学の言葉で理解する力、自分自身で解釈し、新しいものを生み出す感性や俯瞰力、また最終的には自分を「活かし」ひいては社会に必要とされる人間力を身につけてもらいたいと思っています。
(取り組み事例)
◦最前線で活躍中の先生による研究室セミナー
◦東京・大阪方面で開催されている技術スクールへ参加支援
◦学会(国内、国外)への出席支援
◦海外雑誌への論文投稿の支援
◦ベンチャーラボラトリー等への積極的参画
◦共同研究先企業との合同セミナー・交流

【就職先企業・職種】 大学教員、化学系企業、製薬系企業、機械系企業、電機系企業、研究所研究員、医療機器系企業、食品

研究内容

(藤本研究室で行っている研究概要)
現代の遺伝子工学は酵素を用いた遺伝子操作に基づくものですが、生体内細胞中での操作、マイクロマシン上での操作には酵素のみでは限界があるとされています。藤本研究室では、有機合成化学のレベルで精密に分子設計された光応答性の人工核酸を用いることにより、酵素ではなく光を用いてDNAあるいはRNAを操作する光遺伝子操作法を創出しています。さらには、分子生物学や情報科学、細胞生物学などの学際領域のみならず遺伝子解析などの産業応用も含めた実用的新方法論へと展開しています。

1.超高速光DNA・RNA操作法の開発
(光応答性人工核酸の分子設計・合成とその応用研究)

 光による核酸損傷の一つとしてピリミジン連続配列におけるダイマー生成が光化学的な[2+2]光環化反応によって引き起こされている。これを参考に光反応性を有するビニル基を有機合成化学的手法で埋め込んだ人工塩基をDNA中に組み込ませることで光操作する為の人工DNAプローブを合成しています。この光応答性の人工塩基を組み込んだ操作用プローブDNAを用いることで天然にはないDNA分岐構造やDNAの末端が閉じたキャンピング構造を作り出すことに成功しています。また、DNAチップ上でこの光遺伝子操作を行うことで従来の100倍以上の正確さで人間の遺伝子を一塩基レベルで解析することを可能としています。特にシアノビニルカルバゾール(cnvK)は秒単位で核酸類を光架橋できることを見出しています。このcnvKを含む光架橋により超高速プラスミド操作や任意の位置のシトシンをウラシルに変換できることを実証しています。遺伝子修復等の医学応用や産業面ではDNAチップ上での超高速遺伝子解析への応用が期待されています。

2.核酸医薬(光による遺伝子発現制御)

 核酸医薬は遺伝子を直接標的とする新たな医薬です。我々は光応答性人工核酸を組み込んだアンチセンス核酸を用いることにより、高い発現抑制効果を示すことを報告しています。また、光照射の場所・タイミングや照射エネルギーにより発現量を時空間的に制御することにも成功しており、学術論文の表紙に採用されるなど、高く評価されています。抗ガン剤としての応用も期待しており、精力的に研究を進めています。

3.光ゲノム編集(遺伝子疾患治療に向けた核酸光編集)

 核酸編集法は遺伝子疾患に対する有用な治療法とされており、CRISPR/Cas システムやADAR などが報告されています。藤本研究室では核酸光編集法(Photochemical RNAediting) を報告しており、光架橋・脱アミノ化反応・光開裂の一連の操作により配列選択的に標的のシトシンをウラシルへと変換できます。酵素を用いない新たな編集法として注目されています。また、我々は光を用いたゲノム操作法も報告しており、両者を組み合わせることにより、光ゲノム編集が可能になると考えています。従来のゲノム編集を凌駕する高い配列選択性を有した新たな光ゲノム編集法の開発は遺伝子疾患の治療だけに留まらないと考え、光ゲノム編集法の開発を進めています。

主な研究業績

  1. T. Sakamoto, Z. Qiu, M. Inagaki. K, Fujimoto, Simultaneous amino acid analysis based on 19F NMR using modified OPA-derivatization method, Anal. Chem., 92, 1669-1673 (2020)
  2. K. Fujimoto, H. Yang, S. Nakamura, Strong inhibitory effects of anti-sense probes on gene expression through ultrafast RNA photo-cross-linking, Chem. Asian. J., 14, 1912-1916 (2019)
  3. K. Fujimoto, S. Sasago, J. Mihara, DNA photo-cross-linking using pyranocarbazole and visible light, Org. Lett., 20, 2802-2805 (2018)

使用装置

DNA/RNA自動合成機
共焦点レーザー顕微鏡
UPLC-HPLC
マイクロプレートリーダー
蛍光分光光度計

研究室の指導方針

私たちの研究の根本はDNAに関連した精密分子設計とこれに基づく合理的な精密有機合成の技術にあります。学生一人一人がそれぞれオリジナルの研究テーマに取り組む中で、基礎的な合成技術、解析技術ならびに科学的に物事を捉える視点を養います。その上で化学系企業、医療機器メーカー、医薬品関連企業との共同研究を体験し、研究者の社会貢献のあり方について肌で感じてもらいます。その他、研究室独自のプログラム(研究室セミナー、合同セミナー、技術スクールなど)も活用してもらうことで自立した研究者育成を目指します。

[研究室HP] URL:http://www.jaist.ac.jp/ms/labs/fujimoto/fujimotohp/

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