北陸先端科学技術大学院大学

常識にとらわれない新しい発想で医療に貢献する

バイオマテリアルが対象とする研究範囲は大変広く、多分に学際的といえます。
マテリアルですから材料工学、化学、物理がベースと成っていることは言うまでもないでしょう。応用対象が生体であるため、生物学や医学の知識も必要です。 生体計測やイメージング、シミュレーションなどの医工学分野では情報学やコンピュータの助けも必要かもしれません。そのような幅広い研究対象の中で、私の研究室で興味を持って取り組んでいるいくつかのテーマについて紹介します。
本研究室では高分子化学に立脚し、一般的な常識にとらわれない新しい発想で医療に貢献するような材料開発に関わる研究を順次拡大していく予定です。

両性電解質高分子化合物を利用したバイオマテリアル

ε-ポリ-L-リジンを無水コハク酸で処理し、カルボキシル基を導入

生体の60%は水と言われています。生体内の反応場は主に水溶液です。
タンパク質など生体高分子は水溶液中で非常に多様で重要な振る舞いをします。近年、タンパク質のモデル化合物として正、負の両方の電荷を持った高分子(両性電解質高分子)の研究が注目されつつあります。
私の研究室では両性電解質高分子の特異的性質を調べ、その材料応用を目指しています。

1. 細胞凍結保護効果

ポリリジンのアミノ基を一部カルボキシル基に変換した、両性電解質高分子(図1)の水溶液中に細胞を懸濁して凍結することで、細胞の生存率を高く保ったまま凍結保存できることを明らかにしました。
((図2)Matsumura K. et al., Biomaterials 2009)
この機能は種々の細胞の凍結保護に有効で、幹細胞やヒトiPS細胞の凍結保存にも有用であることを示しました。
(Matsumura K. et al., Cell Transplantation 2010, Matsumura K. et al., Cryobiology 2011)

細胞凍結保護効果
固体NMRによる各種ポリマーの低温での残存水量評価

mark 凍結保護の機序解明

このように、それのみで細胞を高効率に凍結保存できるような高分子化合物はこれまでに報告されておらず、その機序の解明に興味が持たれます。 我々はその機序の解明のため、いくつかの研究を行っています。

mark 低温における高分子溶液の挙動解析

凍結状態での高分子間、高分子-水間、高分子-塩間の相互作用を固体NMRを用いて調べています。この手法により、凍結時の細胞外環境の 変化に対する両性高分子電解質の影響から機序の解明を目指しています。
図3では、種々の高分子水溶液を凍結した時の氷中の残存水の割合を示しています。 この結果よりカルボキシル化ポリリジンは必ずしも残存水を多く保持しているわけでは無いことがわかり、残存水(高分子による束縛水)の効果だけでは凍結保護作用が説明できないことがわかります。
そこで、23Na-NMRを用いて塩(Naイオン)と高分子との低温での相互作用を調べると、低温でNaのシグナルが小さくなることがわかりました。
このことから、Naイオンの運動性が低下し、固体状態に近い状態を取っていることが示唆されます。 すなわち、両性電解質高分子の側鎖の電荷にNaイオンがトラップされることにより凍結による急激な浸透圧の上昇を防いでいる効果がある可能性があります。 このようにこれまで知られていなかった凍結保護作用に関して材料学的見地から新たな知見を見いだす研究を行っています。

2. 足場材料への応用

バイオマテリアルが人工臓器から再生医療へとその応用領域を広げつつあります。
例えば三次元足場材料の上で幹細胞を培養したりすることで生体内環境を模倣し、移植後の生着率や組織再生能を向上したり、分化を制御したりするような研究が盛んになされています。 我々は例えば両性電解質高分子を架橋し、ゲル化させることにより細胞を凍結保存可能な足場材料ができるのではないかと考えています。 また、両性電解質高分子表面はタンパク質や細胞の接着を抑制することが報告されており、その性質を用いて種々の有用なバイオマテリアル表面を設計することに興味を持っています。

カルボキシル基導入率40-80%程度で液液相分離が起きる

3. 相分離構造の解明とその応用

カルボキシル化ポリリジン水溶液はそのカルボキシル基導入量により、液液相分離構造を有することがわかりました。
また、相分離は溶液濃度と塩濃度に大きく左右され、温度応答性もあることがわかっています。濃厚水溶液の状態では1相で安定なのですが、水で薄めるとある濃度以下では液液相分離します。
この相分離は塩を加えると解消されることから、両性電解質高分子の側 鎖の電荷によるポリイオンコンプレックスの形成によるものと考えられます。
つまり濃縮相は、水溶液で有りながらこれ以上薄められないという一見不思議な性質を持っているのです。
この性質の詳細を解明するとともに、表面修飾やゲル、粒子などのバイオマテリアルへの応用を検討しています(図4)。

生体組織と調和する生体材料の開発

生体組織そのものを人工材料と置換する場合、どのような点に注意が必要でしょうか?
生体は常に代謝を行っていて動的に生体分子の入れ替えが行われています。一方、人工材料は一度置換したらずっとそのままです。そのため生体と人工物の 間には必ず界面が生じます。その界面を制御して生体適合性材料を創成することが重要な課題です。

例えば、リウマチや事故などで関節に障害を受けた場合、現在では人工関節の置換術が行われています。この人工関節の施術は関節だけでなく大腿骨に金属 のステムを埋め込む侵襲の大きな手術です。
関節表面のみの置換ですむような部分置換型の人工関節軟骨材料を研究しています。そのような材料には高強度、耐摩耗性。生体親和性など多くの機能が必 要とされます。現在我々はポリビニルアルコール(PVA)ハイドロゲルをその材料として新規な作成手法や化学的、物理的手法により最適な物性の発現を目指 しています(図5)

人工関節軟骨に関する研究

上記のような高分子化合物を用いたバイオマテリアルに関する研究を幅広く行っていく予定です。
興味のある研究、やりたい研究があれば是非研究室で提案してください。一緒に考えていきましょう。