北陸先端科学技術大学院大学
マテリアルサイエンス

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎教授らの「阿吽の呼吸で癌を倒す！ －灯台下暗し：最強の薬は腫瘍の中に隠されていた－」に係る論文が、生物・化学系トップジャーナルAdvanced Science誌の最も閲覧された論文の上位10％にランクインしました。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

■掲載誌
Advanced Science

■著者
Yamato Goto, Seigo Iwata, Mikako Miyahara, Eijiro Miyako*

■論文タイトル
Discovery of intratumoral oncolytic bacteria toward targeted anticancer theranostics

■論文概要
　本研究では、マウス生体内の大腸癌由来腫瘍組織から主に3種類の細菌の単離・同定に成功し、これらの細菌にA-gyo（阿形；Proteus mirabilis）、UN-gyo（吽形；Rhodopseudomonas palustris）、そしてAUN（阿吽；A-gyoとUN-gyoから成る複合細菌）とそれぞれ命名しました。これらの細菌を、大腸癌を皮下移植した担癌モデルマウスの尾静脈に投与したところ、低酸素状態の腫瘍環境内で高選択的に集積・生育・増殖が可能で、かつ高い抗腫瘍効果を示すことを発見しました。とりわけ、AUNは、単回投与にも関わらず、A-gyoとUN-gyoの協奏作用により細胞障害性の免疫細胞を効果的に賦活化し、大腸癌、肉腫（サルコーマ）、転移性肺癌、薬物耐性乳腺癌といった様々な癌種に対して強力な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなりました。また、AUNは、生体透過性の高い近赤外光によって標的とする腫瘍内で近赤外蛍光を発現することが分かりました。さらに、マウスを用いた生体適合性試験（血液学的検査、組織学的検査、細菌コロニーアッセイなど）を行った結果、いずれの検査からもAUNそのものが生体に与える影響は極めて少ないことが分かりました。これらの成果は、今回発見した細菌を用いた癌の診断・治療法の基礎に成り得るだけでなく、細菌学や腫瘍微生物学などの研究領域への新しい概念の創出として貢献することを期待させるものだと考えられます。

論文詳細：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301679

プレスリリース詳細：https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/05/08-1.html

令和7年4月17日

細菌成分をコーティングした酸化グラフェンナノ複合体の創出！
－多機能性を発現可能ながん光免疫療法の実現に向けて－

【ポイント】

• 細菌成分と酸化グラフェンから成るナノ複合体の作製に成功
• 当該ナノ複合体のEPR効果により標的とする腫瘍内に効果的に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、免疫賦活化、抗がん作用、光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

【研究背景と内容】

　ナノ炭素材料の一つである酸化グラフェン（GO）は、優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけ素材開発の分野で注目を集めている。都教授は、ナノ炭素材料が生体透過性の高い波長領域（650～1100 nm）のレーザー光により容易に発熱する特性（光発熱特性）を活用したがん診断・治療技術の開発を推進している(※1、※2、※3、※4)。
(※1) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2020/04/23-1.html
(※2) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2020/08/17_2.html
(※3) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2024/08/22-1.html
(※4) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2025/03/06-1.html
　一方、腫瘍組織内に細菌が存在していることは古くから知られており、近年の研究では、腫瘍の種類ごとに独自の細菌叢が保有されていることが分かっている。また、このような腫瘍内細菌叢が抗癌剤の補助あるいは阻害の要因になっていることも明らかになっている。しかし、腫瘍内から直接細菌を取り出し、細菌そのものを癌の治療薬として活用する研究は皆無であった。このような経緯の中、都研究室では、マウス生体内の腫瘍組織から数多くの細菌の単離・同定に成功しており、これらの細菌を活用したがん診断・治療技術の開発を進めている（※5）。
(※5) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/05/08-1.html
　本研究では、光発熱素材であるGOと超音波照射によりホモジナイズ^*6した腫瘍内細菌（Cutibacterium acnes）成分を複合化した新規ナノ複合体を開発し、がん診断・治療技術への可能性を調査した（図1）。より具体的には、C. acnes（CA）成分、近赤外蛍光色素［インドシアニングリーン（ICG）］、抗がん剤［カンプトテシン（CPT）］を被覆したGO（ICG-CPT-CA-GO複合体）をがん患部に同時に送り込むことで、CAに由来する免疫賦活化作用とCPTに由来する抗がん作用に加え、生体透過性の高い近赤外レーザー光を用いることで、ICGに由来する近赤外蛍光特性を用いた患部の可視化やGOに由来する光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療法の開発に成功した。また、ICG-CPT-CA-GO複合体をマウスの静脈から投与し、生体適合性を組織学的検査、血液検査、体重測定により評価したが、いずれの項目でもICG-CPT-CA-GO複合体が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。
　これらの成果は、今回開発したICG-CPT-CA-GO複合体が、革新的がん診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジーや光学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。
　本成果は、2025年3月21日に炭素系材料の国際専門トップジャーナル「Carbon」誌（Elsevier発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、大学発新産業創出基金事業スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1. 様々な機能性分子を被覆したナノ複合体の作製（超音波処理するだけで簡便に作製可能）。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年3月27日

超分子ポリマーの新しい構造解析法の発明

【ポイント】

• 従来不可能であった超分子ポリマーの構造と機能を同時に観察する新たな構造解析法の発明
• 環状分子のシクロデキストリンが包接したポリエチレングリコール鎖の構造解析に成功
• 高速原子間力顕微鏡による超分子ポリマーの両端がエンドキャッピングされた構造の解明

【研究背景と内容】

　ポリマー分子の構造解析法は、ポリマー材料のさらなる機能化のため必要な技術です。中でも超分子ポリマーは単一分子内に動きを伴うため、そのダイナミクスを解明することが重要となります。
　従来の超分子ポリマーの構造解析には、核磁気共鳴分析（NMR）による分光法や顕微鏡法が主に用いられてきました。しかし、これらの手法では構造あるいは機能のいずれかしか確認できず、それらを同時に観察することは困難でした。特に今回観察した分子ネックレス構造³は水中で不安定であり、さらに溶解性が低いことが問題となり、その詳細な構造と機能を観察することが難しいとされてきました。
　今回、高速原子間力顕微鏡（高速AFM）を用いたことにより、従来不可能であった超分子ポリマーの構造と機能を同時観察する新たな手法を発明することができました。本手法では、1ミリリットル当たり1マイクログラム未満という低濃度の溶液を用いて超分子ポリマーを基板に固定することで、これまでの問題点を解決しました。
　具体的には、シクロデキストリンという環状分子がポリエチレングリコールという長鎖分子に包接した、いわゆる分子ネックレス構造を高速AFMを用いて直接観察し、その分子の構造とダイナミクスを確認することに成功しました（図1）。なお、この分子の構造とダイナミクスは、全原子動力学（全原子MD）シミュレーションによって再現され、実験結果とも整合性が確認されています。本研究成果は、超分子材料の構造特性や機能解明に大きく貢献するものであり、特に分子レベルでの精密な構造制御が求められている次世代の分子マシンの開発に一石を投じる発見です。今後、本手法を応用することで、超分子ポリマーの新たな設計の可能性を拓かれることが期待されます。

　本研究成果は、高分子化学のトップジャーナルであるアメリカ化学会のMacromolecules誌に掲載されました。なお、本研究は、日本学術振興会　科学研究費助成事業基盤研究（C）「23K04520」、JST次世代研究者挑戦的研究プログラム「JPMJSP2102」の支援を受けたものです。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年3月11日

磁石と光で機能制御可能なナノ粒子の開発に成功！
－高性能がん診断・治療に向けて－

【ポイント】

• 磁性イオン液体とカーボンナノホーンから成る複合体の作製に成功
• 当該ナノ粒子の磁場応答性とEPR効果により標的とする腫瘍内に効果的に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、抗がん作用、光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

【研究背景と内容】

　がんは世界における死亡の主な原因の1つである。世界保健機関 (WHO) によると、2020年には約1,000万人のがん患者が亡くなっている。とりわけ先進国の人口の高齢化と生活習慣の要因により、症例数は引き続き増加すると予想されている。科学、技術、社会の発展が大きく進歩したにもかかわらず、従来の抗がん剤の特異性の低さ、重篤な副作用、転移性疾患に対する有効性の限界などが相まって、がんは依然として重要かつ世界的な健康課題となっている。従って、より効果的かつ安心・安全な先進がん診断・治療技術の開発は急務である。
　イオン液体は、低融点、低揮発性、高イオン濃度、高イオン伝導性などの特長を持つ室温で液体として存在する塩であり、コンデンサ用電解液や帯電防止剤、CO₂吸収剤などの様々な産業用途に応用されており、とりわけ環境・エネルギー分野で注目されている。また、近年イオン液体に抗がん作用があることが見出されており、上記の分野のみならず医療分野への応用展開も期待されている。
　そもそもイオン液体という物質は、陽イオン分子と陰イオン分子という極めてシンプルな2種類の構成要素で成り立っている。つまり、陽イオン側と陰イオン側の両方に多様な可能性があることから、両者の組み合わせとなるイオン液体には、膨大な種類が存在しうることになる。そのためイオン液体は「デザイナー溶媒」と呼ばれている。例えば、陽イオンが1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム、陰イオンが塩化鉄であるイオン液体（[Bmin][FeCl₄]）は、ネオジム磁石程度の磁場に応答する「磁性イオン液体」として知られている。磁石に反応する流体としては、この磁性イオン液体の他に、磁性流体という粉末磁石を懸濁させた油などが知られている。しかし、従来の磁性流体は、固体と液体に分離してしまいやすく不安定であった。磁性イオン液体は極めて安定であり、揮発せず、燃えないなどのイオン液体特有の性質を保持している。このため磁性イオン液体は、固体磁石にはできなかった液体磁石の新しい用途に向けて応用が期待されている。しかし、このような磁性イオン液体の高い潜在能力に反して、これまで報告されている磁性イオン液体の応用例は、化学物質の抽出や分離に限られていた。
　一方、ナノ炭素材料の一つであるカーボンナノホーン（CNH）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけバイオメディカル分野で大きな注目を集めている。都教授は、CNHが生体透過性の高い波長領域（650～1100 nm）のレーザー光により容易に発熱する特性（光発熱特性）を世界に先駆けて発見し、当該光発熱特性を活用したがん診断・治療技術の開発を推進している(※1)。また、都研究室では、革新的がん診断・治療技術に向けてCNHのさらなる高性能化・高機能化に取り組んでいる(※2)。
(※1) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2020/08/17_2.html
(※2) https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2024/08/22-1.html
　本研究では、磁性イオン液体（[Bmin][FeCl₄]）と光発熱素材（CNH）を複合化した新規ナノ粒子を開発し、がん診断・治療技術への可能性を調査した。より具体的には、[Bmin][FeCl₄]、近赤外蛍光色素（インドシアニングリーン）、分散剤（ポリエチレングリコール-リン脂質複合体）を被覆したCNH（[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体）をがん患部に同時に送り込むことで、[Bmin][FeCl₄]に由来する磁場応答性と抗がん作用に加え、生体透過性の高い近赤外レーザー光を用いることで、インドシアニングリーンに由来する近赤外蛍光特性を用いた患部の可視化やCNHに由来する光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療の実現を目指した。
　当該目標を達成するために、今回開発した技術では、簡便な超音波照射によって[Bmin][FeCl₄]、近赤外蛍光色素（インドシアニングリーン）、ポリエチレングリコール-リン脂質複合体をCNH表面に吸着させることで、CNHを水溶液中に分散できるようにした（図1）。この方法で作製した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体は、7日以上の粒径安定性を有していること、細胞に対し高い膜浸透性を有し抗がん作用を発現すること、近赤外レーザー光照射により発熱が起こることが確認できたため、がん患部の可視化と治療効果について試験を行った。
　大腸がんを移植して約10日後のマウスに、当該[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体を尾静脈から投与し、医療用バンデージを使って患部に小型のネオジウム磁石を24時間張り付けた後に740～790 nmの近赤外光を当てたところ、がん患部が蛍光を発している画像が得られた（図2A）。また、当該ナノ粒子が、ネオジウム磁石を用いない場合や磁性イオン液体を被覆していないナノ粒子（PEG‒ICG‒CNH複合体）に比較して、がん組織に効果的に取り込まれていることが分かった（図2A）。そこで、当該ナノ粒子（[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体 + 磁場）が集積した患部に対して808 nmの近赤外レーザー光を照射したところ、[Bmin][FeCl₄]に由来する抗がん作用に加え、CNHの光熱変換による効果で5日後には、がんを完全に消失させることが判明した（図2B）。
　一方、腫瘍内における薬効メカニズムを組織学的評価により調査したところ、とりわけ磁場印可とレーザー照射した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体においてがん細胞組織の顕著な破壊が起こることが明らかとなった。
　さらに、[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体をマウスの静脈から投与し、生体適合性を組織学的検査、血液検査、体重測定により評価したが、いずれの項目でも[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。
　これらの成果は、今回開発した[Bmin][FeCl₄]‒PEG‒ICG‒CNH複合体が、革新的がん診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジーや光学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。

　本成果は、2025年3月3日に生物・化学系のトップジャーナル「Small Science」誌（Wiley発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、大学発新産業創出基金事業スタートアップ・エコシステム共創プログラム（JPMJSF2318）ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1.様々な機能性分子を被覆したナノ粒子の作製と本研究の概念。
CNH: カーボンナノホーン、ICG: インドシアニングリーン、[Bmim][FeCl₄]: 磁性イオン液体、
DSPE‒PEG₂₀₀₀‒NH₂: ポリエチレングリコール-リン脂質複合体。

図2. ナノ粒子をがん患部に集積・可視化（A）し、光照射によりがんを治療（B）
（赤色の囲いは腫瘍の位置、赤色の矢印は消失した腫瘍の位置をそれぞれ示している）。

【論文情報】

【用語説明】

令和7年3月6日

　2024年12月19日から20日にかけて、本学 超越バイオメディカルDX研究拠点主催の第1回国際シンポジウム「International Symposium on Exponential Biomedical DX 2024（eMEDX-24）」を石川ハイテク交流センターにて開催しました。本シンポジウムでは、「ウェルビーイングの実現」をテーマに、バイオメディカルサイエンス・テクノロジーの最前線で活躍する国内外の研究者・科学者が一堂に会し、多岐にわたるテーマについて自由闊達な議論が展開されました。参加者は総勢148名に上り、基調講演4件、特別講演9件、招待講演32件が行われました。

　本学の寺野 稔 学長および大会長である超越バイオメディカルDX研究拠点長の松村 和明 教授による開会挨拶の後、東京女子医科大学 岡野 光夫 名誉教授と亜洲大学校 キ・ドン・パク 教授による基調講演が行われました。岡野名誉教授は温度応答性高分子材料の研究、パク教授は生理活性ヒドロゲルの研究について、それぞれ医療分野への応用を含めた最先端の成果を発表し、参加者の大きな関心を引きました。続いて、バイオメディカル分野で活躍するトップランナーの研究者による特別講演や招待講演が行われ、参加者同士の活発な意見交換が展開されました。また、北陸三県のバイオメディカル研究室に所属するJST次世代研究者挑戦的研究プログラム（SPRING）に採択された博士後期課程の学生が主催する特別セッションでは、博士号取得後のキャリアプランについて熱心な議論が交わされました。

　二日目には、京都大学 秋吉 一成 名誉教授と韓国科学技術研究院 クァン・リョル・リー 博士による基調講演が行われました。秋吉名誉教授はバイオインスパイアードナノマテリアルを活用したドラッグデリバリーシステムの開発について、また、リー博士はマテリアルズR&Dデータにおけるスキーマおよび語彙の標準化に関する研究成果について講演されました。その後、バイオメディカル分野を牽引する第一線の研究者による特別講演や招待講演が続き、参加者間では熱心な議論や意見交換が行われました。また、国内外の学生による最新の研究に関するポスター発表（49件）が行われ、活発なディスカッションが繰り広げられました。その結果、4名の学生が最優秀学生ポスター賞を、8名の学生が優秀学生ポスター賞を受賞し、授賞式が執り行われました。その後、本学超越バイオメディカルDX研究拠点の栗澤 元一 教授および都 英次郎 教授による挨拶で締めくくられ、盛況のうちに終了しました。

　本シンポジウムの開催を契機に、ウェルビーイングの実現に向けて、超越バイオメディカルDX研究のさらなる加速を目指して邁進してまいります。

開会の挨拶をする寺野 稔 学長（左）と
松村 和明 超越バイオメディカルDX研究拠点長

基調講演①
岡野 光夫 名誉教授
（東京女子医科大学）

基調講演②
キ・ドン・パク 教授
（亜州大学校）

基調講演③
秋吉 一成 名誉教授
（京都大学）

基調講演④
クァン・リョル・リー 博士
（韓国科学技術研究院）

SPRING主催特別セッション

ポスター発表

優秀学生ポスター賞受賞式

閉会の挨拶をする栗澤 元一 教授（左）と
都 英次郎 教授（右）

シンポジウムの様子

令和6年12月27日

　本学が金沢大学とともに主幹機関を務め、北陸3県の13大学・3高専が参画するスタートアップ創出プラットフォーム"Tech Startup HOKURIKU (TeSH)"のGAPファンドプログラム『ステップ2』に、物質化学フロンティア研究領域の都英次郎教授を研究代表者とする研究開発課題『超越がん細菌療法』が採択されました。

参考： R6年度 TeSH GAPファンドプログラム『ステップ2』採択者

　TeSHは、2024年1月にJSTの"大学発新産業創出基金事業（2023-2027）スタートアップ・エコシステム共創プログラム"の"地域プラットフォーム"の一つに選ばれました。TeSHが支援するGAPファンドは、基礎研究の成果をビジネスとしての可能性を評価できる段階まで引き上げる「ステップ1」と、概念実証からスタートアップ組成までを支援する「ステップ2」からなります。
　このたび都教授が採択されたステップ2は、最大3年間で6,000万円が支援されるもので、1年ごとに継続の可否が審査されます。また、共同で申請することが必須条件となっている事業化推進機関は『QBキャピタル合同会社』が担当し、事業化計画立案・事業育成、経営者人材のマッチングを担当します。
　ステップ2のプログラムを通して、都教授とQBキャピタル合同会社が連携し、革新的なJAIST発スタートアップを創出することが期待されます。

　なお、令和7年度のステップ1（支援金額500万円、1年間）は、2025年1月7日から2月28日まで募集します。スタートアップ企業の設立、事業化等により、自ら大学の研究成果の社会還元を目指す意欲のある教職員・学生（博士、修士）の皆様の積極的な応募を期待しています。

令和6年12月25日

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎教授らの「がんを欺くためのがん細胞の顔をしたナノ粒子の開発に成功」に係る論文が、生物・化学系のトップジャーナルSmall Science誌の表紙に採択されました。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

■掲載誌
　Small Science, Vol. 4, No. 10
　掲載日：2024年10月6日

■著者
Nina Sang, Yun Qi, Shun Nishimura, Eijiro Miyako*

■論文タイトル
Biomimetic Functional Nanocomplexes for Photothermal Cancer Chemoimmunotheranostics

■論文概要
　本研究では、カーボンナノホーン表面にがん細胞成分と抗がん剤を被覆したナノ粒子の作製に成功しました。得られたナノ粒子は、ナノ粒子特有のEPR効果のみならず、がん細胞成分に由来する血中滞留性、腫瘍標的能によって、大腸がんを移植したマウス体内の腫瘍内に効果的に集積し、がん細胞成分に由来する免疫賦活化効果と抗がん剤に由来する薬効に加え、生体透過性の高い近赤外レーザー光により、がん患部の可視化と光熱変換による多次元的な治療が可能であることを実証しました。さらに、マウスを用いた生体適合性試験などを行い、いずれの検査からもナノ粒子が生体に与える影響は極めて少ないことがわかりました。当該ナノ粒子と近赤外レーザー光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出が期待されます。

表紙詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smsc.202470043
論文詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smsc.202400324
プレスリリース：https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2024/08/22-1.html

令和6年10月11日

　8月22日（木）、23日（金）の2日間、東京ビッグサイト（東京都江東区有明）で国内最大規模の産学マッチングイベントである「大学見本市2024～イノベーション・ジャパン」が開催され、本学からは以下の2件が出展しました。

【大学等シーズ展示】
・融合科学共同専攻　松見 紀佳 教授
　（展示タイトル）高容量な急速充電用電池を実現する負極活物質

【JST採択課題出展ブース（A-STEP）】
・物質化学フロンティア研究領域　栗澤 元一 教授
　（展示タイトル）安全ながん治療を実現する緑茶カテキン・ナノ粒子・薬物送達システム

　初日には、尾身 朝子 衆議院議員が松見教授の出展ブースに来訪し、松見教授の説明に熱心に耳を傾けられ、研究内容に大きな関心を寄せられた様子でした。その他、本学ブースには企業関係者をはじめ大学や公的機関の関係者等、2日間で延べ191名もの方々が来訪され、研究シーズの実用化に向けた検討等、活発な情報交換の場となりました。

本学出展ブースの様子

令和6年9月6日

国立大学法人筑波大学 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 慶應義塾大学 国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）

ダイヤモンド結晶中の色中心から飛び出す準粒子を発見

　電子と結晶格子の振動をまとめて一つの粒子とみなしたものをポーラロン準粒子と呼びます。色中心と呼ばれる不純物を導入したダイヤモンド結晶に超短パルスレーザー光を照射し、その反射率の変化を精密測定した結果、ポーラロンが色中心の周りに飛び出して協力しあうことを発見しました。

【研究代表者】

筑波大学 数理物質系
　長谷 宗明 教授
　市川 卓人 大学院生（当時）
北陸先端科学技術大学院大学 ナノマテリアル・デバイス研究領域
　安 東秀 准教授
慶應義塾大学 電気情報工学科
　ポール フォンス 教授

【研究の背景】

　ダイヤモンドは炭素原子のみからなる結晶で、高い硬度や熱伝導率を持っています。その特性を生かし、研磨材や放熱材料などさまざまな分野で応用されています。
　そして、最近注目されているのが量子センサー^注1）としての働きです。ダイヤモンド中の不純物には窒素やホウ素などさまざまなものがあります。その中でも、不純物原子で置換された点欠陥^注２）に電子や正孔が捕捉され発光を伴う種類のものは、ダイヤモンドを着色させるため「色中心」と呼ばれ、量子準位の変化で温度や電場を読み取る量子センサーとして用いられています。量子センサーの中でも、ダイヤモンドに導入した窒素―空孔（NV）中心^注３）と呼ばれる複合欠陥を用いたセンサーは、高空間分解能・高感度を必要とする細胞内計測やデバイス評価装置のセンサーへの応用が期待されています。
　NV中心の周りの炭素原子の格子にはヤーン・テラー効果^注４）により歪みが生じていることが分かっており、この格子歪みに伴いNV中心の電子状態が分裂し、NV中心からの発光強度などに影響を与えることが知られています。しかし、その格子歪みに関しては、ポーラロン^注５）の存在が示唆されるものの、電子と格子振動の相互作用の観点からは十分な解明がなされていませんでした。

【研究内容と成果】

　本研究では、極めて不純物が少ない高品質のダイヤモンド結晶に窒素イオン（¹⁴N⁺）を４種類の線量（ドーズ）で注入することで、NV中心の密度を制御しながら表面近傍40ナノメートルの深さに導入し、そのナノシートにおける炭素原子の集団運動（格子振動：フォノン^注６））の様子を調べました。
　フェムト秒（1000兆分の1秒、fs）の時間だけ近赤外域の波長で瞬く超短パルスレーザー^注７）を、NV中心を導入した高純度ダイヤモンド単結晶に照射し、ポンプ・プローブ分光法^注８）によりダイヤモンド試料表面における反射率の変化を精密に計測しました。その結果、ポンプパルス照射直後（時間ゼロ）に見られる超高速に応答する電気・光学効果^注９）の信号に加え、結晶中に発生した40テラヘルツ（10¹² Hz）の極めて高い周波数を持つ位相がそろった格子振動を検出することに成功しました（図1）。さらにNV中心の密度を変化させて計測を行ったところ、¹⁴N⁺ドーズ量が1x10¹²/cm²のときに、格子振動の振幅（波形の縦軸方向の幅）が約13倍にも増強されることが分かりました（図2）。
　通常の固体結晶では、格子欠陥を導入すると欠陥による格子振動の減衰が大きくなるため、格子振動の振幅は小さくなることが知られており、約13倍もの増強は固体物理学の範疇では説明できません。そこで第一原理計算^注10）を用いて、NV中心の周りの電荷状態を計算したところ、正負の電荷が偏った状態になっていることが分かりました。これは、NV中心の周りに分極が発生しており、ヤーン・テラー効果によるポーラロンとは全く異なるフレーリッヒ型ポーラロン^注11）がNV中心の周りに存在していることを示唆しています。また、約13倍もの格子振動の増強は、フレーリッヒ型ポーラロンがNV中心近傍から飛び出してナノシート全体に広がり、互いに協力し合っていることを示しています（図３）。一方、さらにドーズ量が増加すると、今度は欠陥による減衰により格子振動の振幅が小さくなることも分かりました（図2）。よって、ドーズ量が1x10¹²/cm²の時に増強と減衰がつり合い、最も協力現象が起こりやすいことが示されました。

【今後の展開】

　本研究グループではこれまで、ダイヤモンド結晶にNV中心を人工的に導入し、ダイヤモンド結晶の反転対称性を破ることで、2次の非線形光学効果である第二高調波発生（SHG）が発現することを報告しました。SHGは結晶にレーザー光を照射した際に、そのレーザー周波数の2倍の周波数の光が発生する現象です。今回の成果は、これらの先行研究に基づいたものです。
　今回明らかにした物理的メカニズムは、レーザーパルスの強い電場下で起こるNV中心近傍のフレーリッヒ相互作用による協力的ポーラロンの生成と、それによるダイヤモンド格子振動の増強を示唆しています。また、今回観測したダイヤモンドの格子振動は、固体材料の中で最も高い周波数を持っています。つまり、これらの結果は、40テラヘルツという極めて高い周波数の格子歪み場による電子と格子振動の相互作用（ポーラロン準粒子）を利用したNV中心に基づく量子センシング技術の開発に向けた新たな戦略への道筋を開くものと言えます。

【参考図】

図１　本研究で行なった実験の概要図
　NV中心なし、およびNV中心ありのダイヤモンド試料で得られた時間分解反射率信号。挿入図はNV中心の局所構造（楕円）およびポンプ・プローブ分光法の概要を示している。挿入図中の紫色の球が窒素（Nitrogen）を、点線で描かれた円が空孔（Vacancy）を示す。ポンプパルスを照射したのち、プローブパルスを照射するまでの時間を遅延時間（単位はfs）と呼ぶ。

図２　実験で得られた位相がそろった格子振動信号のドーズ依存性
NV中心なし、および４種類の窒素イオン（¹⁴N⁺）のドーズ量におけるダイヤモンド試料の時間分解反射率変化信号。黒線は、位相がそろった格子振動の信号を減衰型の正弦波（sin関数）によりフィットした結果である。ドーズ量が1x10¹² N⁺cm^-2の時に、位相がそろった格子振動の振幅がNV中心なしの場合と比較して約13倍に増強されていることが分かった。

図３　NVダイヤモンドにおける協力的ポーラロニック描像の模式図
　図中のτは、パルスレーザー（ポンプパルス）照射後の経過時間（単位はfs）を表す。(a) 励起前のNVダイヤモンドの電荷状態を示す。NV中心は負に帯電したNV^-状態（赤色の電荷分布）と電荷が中和されたNV⁰状態（緑色の電荷分布）が混在し、それぞれは局在している。挿入図はイオン化ポテンシャルI_NVを示し、rはイオン半径である。 (b) 光励起により、NV中心はポンプ電場E_pumpによってイオン化される。 (c) 光励起直後、電荷は強く非局在化され、NV中心間の距離にわたって広がり、非線形分極P_NLを形成する。 (d) 非線形分極P_NLによりコヒーレントな（位相のそろった）格子振動が駆動される。

【用語解説】

【研究資金】

　本研究は、科研費による研究プロジェクト（22H01151, 22J11423, 22KJ0409, 23K22422, 24K01286）、および科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業CREST「ダイヤモンドを用いた時空間極限量子センシング」（研究代表者：長谷 宗明）（JPMJCR1875）の一環として実施されました。

【掲載論文】

令和6年9月2日

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎准教授らの「統合失調症の認知機能障害を回復する新薬候補－ 脳移行性の皮下投与型ペプチドナノ製剤を開発 －」に係る論文が、アメリカ化学会発行の生物・化学系トップジャーナルJACS Au誌の表紙に採択されました。
　なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、基盤研究(B)（20H03392）、挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)（JPMJTR22U1）、AMED橋渡し研究プログラム（JP22ym0126809）、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)（JP18am0101114、JP23ama121052、JP23ama121054）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、生体機能・感覚研究センター、広島大学トランスレーショナルリサーチセンターの支援などのもと行われたものです。

■掲載誌
　JACS Au, Vol. 4, No. 8
　掲載日：2024年8月26日

■著者
Kotaro Sakamoto*, Seigo Iwata, Zihao Jin, Lu Chen, Tatsunori Miyaoka, Mei Yamada, Kaiga Katahira, Rei Yokoyama, Ami Ono, Satoshi Asano, Kotaro Tanimoto, Rika Ishimura, Shinsaku Nakagawa, Takatsugu Hirokawa, Yukio Ago*, and Eijiro Miyako*

■論文タイトル
Cyclic Peptide KS-133 and KS-487 Multifunctionalized Nanoparticles Enable Efficient Brain Targeting for Treating Schizophrenia

■論文概要
　統合失調症は、幻覚や妄想などの陽性症状、意欲の低下などの陰性症状、そして注意・集中力の低下や記憶力・判断力の低下といった認知機能障害などを特徴とする精神疾患で、人口の約1%に発症し、その罹患者は日本では約80万人、全世界では2000万人以上いると言われています。本研究では、統合失調症の発症に関係する神経ペプチド受容体VIPR2に対する選択的な阻害ペプチドKS-133と脳移行性のLRP1結合ペプチドKS-487を同時に搭載するナノ粒子を創製し、皮下投与型のペプチド製剤として開発に成功しました。また、本ペプチド製剤の皮下投与によって、VIPR2の過剰な活性化によって引き起こされた動物モデルの認知機能の低下を正常レベルまで回復可能なことを見出しました。本ペプチド製剤は、既存薬とは全く異なるメカニズムをもつため、統合失調症の新しい治療法の開発につながることが期待されます。

表紙詳細：https://pubs.acs.org/toc/jaaucr/4/8
論文詳細：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.4c00311
プレスリリース：https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2024/06/27-1.html

令和6年8月28日

がんを欺くためのがん細胞の顔をしたナノ粒子の開発に成功
－マウス体内のがんを高感度検出・効果的治療が可能に！－

【ポイント】

• カーボンナノホーンにがん細胞成分と抗がん剤を吸着させた複合体の作製に成功
• 当該ナノ粒子の高い血中滞留性、腫瘍内浸潤作用、EPR効果により腫瘍に集積し、マウスに移植したがんの可視化と、免疫賦活化作用、抗がん作用、光熱変換によるがん治療が可能であることを実証
• 当該ナノ粒子と近赤外光を組み合わせた新たながん診断・治療技術の創出に期待

【研究背景と内容】

　ナノ炭素材料の一つであるカーボンナノホーン（CNH）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけバイオメディカル分野で大きな注目を集めている。都准教授は、CNHが生体透過性の高い波長領域（650～1100 nm）のレーザー光により容易に発熱する特性（光発熱特性）を世界に先駆けて発見し、当該光発熱特性を活用したがん診断・治療技術の開発を推進している［例えば、Nature Communications 11, 4117 (2020).］。
　CNHは、そのまま水などに分散させようとすると、分子間の強い相互作用により、粒状に凝集してしまう。CNHの光発熱特性を発揮させるためには、この凝集状態を解消しCNHを溶媒中にナノレベルで分散させる必要がある。従来法としては、ポリエチレングリコール（PEG）などの水溶性ポリマーをCNH表面に化学的に被覆することで水中分散性を改善させる手法がある。しかし、PEG修飾したナノ粒子を繰り返し投与した際、2回目投与時において、従来の高い血中滞留性が損なわれ、血中から速やかに消失するという現象［Accelerated blood clearance（ABC）現象］が報告されているだけでなく、PEGそのものが重篤なアレルギー反応を引き起こす可能性があるため、代替材料の開発が急務となっている。
　がん細胞は、免疫細胞からの攻撃回避のために特殊な細胞膜機能を有している。また、堅牢な腫瘍構造を維持するために、がん細胞同士の癒着・親和性を高めることが可能となる特別な細胞膜成分で構成されている。さらに、がん細胞内の構成成分（遺伝子やタンパク質など）には免疫活性を高める効果があることが知られている。そこで本研究グループは、これらのがん細胞成分（細胞膜、遺伝子、タンパク質など）をCNHに搭載することができれば、CNHのマウス体内における血中滞留性、腫瘍内浸潤性、免疫活性などを高めることができるのではないかと考え、研究をスタートさせた。より具体的には、がん細胞成分と抗がん剤を被覆したCNHをがん患部に同時に送り込むことで、がん細胞成分に由来する上記の血中滞留効果、腫瘍内浸潤作用、免疫賦活化能に加え、抗がん剤に由来する薬効と共に、生体透過性の高い近赤外レーザー光を用いることで、患部の可視化やCNHに由来する光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療の実現を目指した。
　当該目標を達成するために、今回開発した技術では、簡便な超音波照射によってがん細胞成分をCNH表面に吸着させることで、CNHを水溶液中に分散できるようにした。また、がん細胞成分を活用することで、水に不溶な抗がん剤［パクリタキセル（PTX）］もCNH表面に同時に被覆することに成功した（図1）。この方法で作製したがん細胞成分-PTX-CNH複合体は、30日以上の粒径安定性を有していること、細胞に対し高い膜浸透性を有し抗がん作用を発現すること、近赤外レーザー光照射により発熱が起こることが確認できたため、がん患部の可視化と治療効果について試験を行った。なお、がん患部の可視化には、がん診断に利用可能な近赤外蛍光色素［インドシアニングリーン（ICG）］をがん細胞成分と共にCNH表面に結合させたナノ粒子（がん細胞成分-ICG-CNH複合体）を利用した。
　大腸がんを移植して約10日後のマウスに、当該がん細胞成分-ICG-PTX-CNH複合体を尾静脈から投与し、24時間後に740～790 nmの近赤外光を当てたところ、がん患部が蛍光を発している画像が得られた（図2A）。また、当該ナノ粒子が、非イオン性のポリエトキシ化界面活性剤（クレモフォールEL）で被覆した従来型の水溶性ポリマーで被覆したCNH（CRE-ICG-CNH複合体）に比較して、がん組織に効果的に取り込まれていることが分かった（図2A）。そこで、当該ナノ粒子（がん細胞成分-PTX-CNH複合体）が集積した患部に対して808 nmの近赤外レーザー光を照射したところ、がん細胞成分に由来する血中滞留効果、腫瘍内浸潤作用、免疫賦活化能と抗がん剤に由来する薬効に加え、CNHの光熱変換による効果で2日後には、がんを完全に消失させることに成功した（図2B）。
　一方、腫瘍内における薬効メカニズムを組織学的評価により調査したところ、とりわけレーザー照射したがん細胞成分-PTX-CNH複合体において細胞障害性の高いT細胞やナチュラルキラー細胞などの免疫細胞が活性化されていることが明らかとなった。
　さらに、がん細胞成分-PTX-CNH複合体をマウスの静脈から投与し、生体適合性を血液検査（1週間調査）と体重測定（約1ヵ月調査）により評価したが、いずれの項目でもがん細胞成分-PTX-CNH複合体が生体に与える影響は極めて少ないことがわかった。
　これらの成果は、今回開発したがん細胞成分のナノ粒子コーティング技術が、革新的がん診断・治療法の基礎に成り得ることを示すだけでなく、ナノテクノロジーや光学といった幅広い研究領域における材料設計の技術基盤として貢献することを十分期待させるものである。

　本成果は、2024年8月19日に生物・化学系のトップジャーナル「Small Science」誌（Wiley発行）のオンライン版に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、文部科学省科研費 挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST） 研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものである。

図1.がん細胞成分を被覆したナノ粒子の作製と本研究の概念。
CNH: カーボンナノホーン、PTX: パクリタキセル。

図2. ナノ粒子をがん患部に集積・可視化（A）し、光照射によりがんを治療（B）
（赤色の囲いは腫瘍の位置を示している）。

【論文情報】

【用語説明】

令和6年8月22日

　物質化学フロンティア研究領域の都 英次郎准教授らの「液体金属ナノ粒子を活用するがん光免疫療法の開発に成功」に係る論文が、ドイツの生物・化学系トップジャーナルAdvanced Functional Materials誌の表紙に採択されました。
　なお、本研究は、科研費基盤研究(A)（23H00551）、科研費挑戦的研究(開拓)（22K18440）、科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム (A-STEP)（JPMJTR22U1）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに本学超越バイオメディカルDX研究拠点、本学生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われたものです。

■掲載誌
　Advanced Functional Materials, Vol. 34, No. 31
　掲載日：2024年8月1日

■著者
　Yun Qi, Mikako Miyahara, Seigo Iwata, Eijiro Miyako*

■論文タイトル
　Light-Activatable Liquid Metal Immunostimulants for Cancer Nanotheranostics

■論文概要
　ガリウム・インジウム（Ga/In）合金からなる室温で液体の金属（液体金属）は、高い生体適合性と優れた物理化学的特性を有することが知られており、とりわけナノ粒子化した液体金属をバイオメディカル分野に応用する研究に大きな注目が集まっています。本研究では、液体金属ナノ粒子を活用した新しいがん光免疫療法の開発に取り組みました。より具体的には、免疫賦活化作用のある物質を液体金属に組み合わせ、がん患部に選択的に送り込ませることで、免疫による高い抗腫瘍作用を発現させることに成功しました。また、本研究では、生体透過性の高い近赤外光を用いることで、患部の可視化や光熱変換を利用した、新たながんの診断や治療法を提案しています。

表紙詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202470176
論文詳細：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202305886
プレスリリース：https://www.jaist.ac.jp/whatsnew/press/2023/08/04-1.html

令和6年8月9日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立大学法人広島大学 国立大学法人大阪大学 国立大学法人筑波大学 一丸ファルコス株式会社

統合失調症の認知機能障害を回復する新薬候補
－脳移行性の皮下投与型ペプチドナノ製剤を開発－

【ポイント】

• 統合失調症の発症に関係する神経ペプチド受容体VIPR2に対する選択的な阻害ペプチドKS-133と脳移行性のLRP1結合ペプチドKS-487を同時に搭載するナノ粒子を創製し、 皮下投与型のペプチド製剤として開発
• 本ペプチド製剤の皮下投与は、VIPR2の過剰な活性化によって引き起こされた動物モデルの認知機能の低下を正常レベルまで回復可能
• 本ペプチド製剤は、既存薬とは全く異なるメカニズムをもつため、統合失調症の新しい治療法の開発につながることが期待

図1. 本研究の概念図

　統合失調症は、幻覚や妄想などの陽性症状、意欲の低下などの陰性症状、そして注意・集中力の低下や記憶力・判断力の低下といった認知機能障害などを特徴とする精神疾患で、人口の約1%に発症し、その罹患者は日本では約80万人、全世界では2000万人以上いると言われている。既存薬は、神経伝達物質の調節に関わるメカニズムを有するもののみであり、その治療効果は限定的であり、特に認知機能障害に対する効果が乏しい。近年、神経ペプチド受容体VIPR2の過剰な活性化が統合失調症の発症に関与することが臨床研究および非臨床研究で明らかとなり、新たなメカニズムの統合失調症治療薬につながることが期待されている。本研究グループは、これまでにVIPR2を選択的に阻害するペプチドKS-133を見出していたものの(FrontPharmacol 2021,12:751587)、脳への移行性が低いことが課題であった。

　本研究では、KS-133を脳に送り届けるためのナノ製剤化を検討した。血液脳関門に発現するLDL受容体関連タンパク質のLRP1は、物質を血中から脳組織に移行させる働きがある。本研究グループは、これまでにLRP1に結合するペプチドKS-487を見出していた(Biochem Biophys Rep 2022,32:101367)。そこで、１．LRP1とKS-487の複合体の構造解析を分子動力学シミュレーションで実施、２．その構造を元にKS-487を表面に提示するナノ粒子をデザイン、３．バイオイメージング試験で皮下投与されたKS-487提示ナノ粒子が脳に移行することを確認、４．KS-487提示ナノ粒子にKS-133を内包させたペプチド製剤を調製し、その効果を動物モデルで確認した。これらの結果、KS-133とKS-487を同時に搭載するナノ粒子が、KS-133を脳に効果的に移行させ、動物モデルの認知機能障害を健常レベルまで回復させることが分かった(図2)。

図2.　統合失調症モデルマウスでの認知機能を評価する試験。マウスは新しい環境や物体を積極的に探索する習性をもつ。マウスに二つの新しい物体AとBを探索させて、記憶させる。24時間後に既知物体であるBを新しい物体Cに置き換えて、マウスが物体Cをどれだけ探索するかを計測することで、マウスの物体認知、学習・記憶能力を解析する。物体AとCの総探索時間のうち、どれだけ物体Cを探索していたかを調べる識別指数を用いて評価する。数値が高いほど認知機能が高いことを意味する。統合失調症モデルマウスの識別指数は、VIPR2選択的阻害ペプチドKS-133を内包し、中枢移行性ペプチドKS-487を提示するナノ粒子の投与によって、正常マウスと同等レベルに回復する。

　本研究成果は、アメリカ化学会発行の生物・化学系のトップジャーナル「JACS Au」（アメリカ化学会発行）のオンライン版に2024年6月20日に掲載された。なお、本研究は、文部科学省科研費 基盤研究(A)（23H00551）、基盤研究(B)（20H03392）、挑戦的研究(開拓)（22K18440）、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP)（JPMJTR22U1）、AMED橋渡し研究プログラム（JP22ym0126809）、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（JP18am0101114、JP23ama121052、JP23ama121054）、公益財団法人発酵研究所、公益財団法人上原記念生命科学財団、ならびに北陸先端科学技術大学院大学超越バイオメディカルDX研究拠点、生体機能・感覚研究センター、広島大学トランスレーショナルリサーチセンターの支援などのもと行われたものである。

【今後の展開】
　本ペプチド製剤は、VIPR2阻害という既存薬とは全く異なるメカニズムを有しており、アンメットメディカルニーズである統合失調症の認知機能障害を対象とした新薬になることが期待される。今後、細胞や動物モデルなどを用いた更なる検討、そしてヒトでの臨床試験によって、本ペプチド製剤の有効性と安全性を確認し、統合失調症の新しい治療薬として開発を進めていく。

【論文情報】

令和6年6月27日

国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 国立大学法人東京工業大学

革新的ポリマーを用いたタンパク質凝集阻害メカニズムの解明
―タンパク質医薬品製造の効率化や神経変性疾患治療への応用に期待―

ポイント

• 双性イオンポリマー（PSPB）によるタンパク質凝集阻害の複雑な分子メカニズムを先駆的に解明した。
• PSPBは、多様なタンパク質の熱凝集に対して高い保護活性を持ち、PSPBとタンパク質の相互作用を実験及びシミュレーションにより包括的かつ詳細に検討した結果、弱く可逆的な結合の重要性を明らかにした。また、PSPBはタンパク質と弱く可逆的に相互作用することで、凝集経路を妨げ、凝集性中間体の形成を阻止することも明らかとなった。
• タンパク質治療薬の安定化と長期保存を実現する可能性を見出した。
• 将来的にはアルツハイマーなどの神経変性疾患の治療への応用も期待される。

【研究の背景】

　タンパク質の凝集は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の主な原因とされている。また、タンパク質医薬品の生産と保管中に凝集が発生すると、薬剤の活性と有効性が失われる可能性がある。従来の方法では、これらの凝集を防ぐことは困難であり、効果的な安定化手法の開発が求められていた。

【研究内容】

　本研究グループは、双性イオン高分子^注1の一種であるスルホベタインポリマー（PSPB）及びその疎水性誘導体がタンパク質凝集を抑制するメカニズムを解明した。（図1）。PSPBはタンパク質と弱く相互作用し、凝集経路を妨げることで凝集性中間体の形成を阻止する。実験により、PSPBがインスリンやリゾチームなどの複数のタンパク質を熱ストレスから効果的に保護することが示された。特に、疎水性残基を導入したPSPBは、タンパク質の凝集抑制効果が著しく向上することが確認された。この効果は分子シールディング効果^注2と呼ばれ、保護対象のタンパク質と保護高分子が可逆的な相互作用を示すことにより、物理的に凝集を妨げている様子が分子動力学シミュレーション^注3の結果からも確認された。

【主な結果】

• PSPBの合成と特性評価：異なる疎水性モノマー（BuMA、HxMA、OcMA）を組み込んだ種々のスルホベタインポリマー（PSPB）を合成し、その特性を評価した。
• タンパク質の保護効果：インスリン、リゾチーム、乳酸脱水素酵素（LDH）をモデルタンパク質として使用し、PSPBがこれらタンパク質の凝集繊維形成を著しく抑制することを確認。分子量と疎水性が高いPSPBは、特に効果的であることが示された（図2）。
• 分子動力学シミュレーション：PSPBが分子シールドとして機能し、タンパク質分子間の距離を保ち、凝集を防ぐ効果を持つことが確認された（図3）。
• メカニズムの解明：熱分析、分光学的手法などを駆使し、PSPBによる凝集抑制効果の解明に成功した。モデルタンパク質のインスリンを加熱すると、タンパク質の高次構造がほどけるアンフォールディングが起こる。その後、さらに加熱することで凝集性の前駆体が形成され、不可逆な凝集体となる。ここにPSPBが存在することで、アンフォールディングする温度が高温側にシフトし、凝集前駆体の形成が阻害される。冷却時にはPSPBは脱離し、元の高次構造が維持される（図4）。PSPBへの疎水基の導入は、タンパク質の疎水性残基との相互作用を高める効果があり、より凝集前駆体の形成阻害効果を高めていることが示唆される。

【今後の展望】

　PSPBによるタンパク質凝集抑制効果の分子メカニズムに迫った研究は初めてであり、このメカニズムにより、PSPBがタンパク質治療薬の安定化と長期保存に貢献できる可能性が示された。
　さらに、この研究は新しい診断及び治療法の開発にも応用される可能性があり、将来的には幅広い疾患に対する効果的な治療法の提供が期待される。本研究グループは、今後さらにアミロイドβタンパクの凝集抑制などの研究を進め、アルツハイマー病やパーキンソン病などのタンパク質凝集が原因とされる神経変性疾患の治療や原因解明など、実用化に向けた具体的な応用方法の開発に取り組んでいく予定である。

図1　各種合成した双性イオンポリマー
スルホベタインポリマー（PSPB）にブチルメタクリレート（BuMA）、ヘキシルメタクリレート（HxMA）、オクチルメタクリレート（OcMA）を共重合したポリマーの構造を示す。

図2　インスリン溶液の凝集抑制の様子。i)加熱前、ii)加熱後、iii)PSPB添加後に加熱。
加熱することで凝集により白濁していることが確認される。一方、PSPBを添加することで白濁は抑えられる。

図3　P（SPB-r-BuMA）のモデルとしたスルホベタイン2量体にブチルメタクリレートを結合した化合物（SPB2_BuMA）とインスリンのMDシミュレーションによるスナップショット。インスリン二分子の間にモデル化合物が分子シールドとして可逆的にサンドイッチされ、凝集を妨げている様子が見られた。

図4　凝集抑制メカニズムの模式図。インスリン二量体（天然構造）が加熱により単量体に変性し、さらにアンフォールディングして立体構造が解消される。その際にポリマーがあると、分子シールディング効果により、凝集前駆体の形成を抑制し、繊維状凝集前駆体（prefibrillar aggregates）から繊維凝集体（mature fibrils）の形成を阻害する。

　なお、本研究は、科研費基盤研究（B）20H04532、若手研究20K20197、23K17211、学術変革領域研究（A）21H05516、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）研究成果最適展開支援プログラム（A-STEP）JPMJTR20UN、文部科学省ナノテクノロジープラットフォーム事業JPMXP09S21MS1051、JPMXP09S21MS1051b、文部科学省マテリアル先端リサーチインフラ事業JPMXP1222MS1007、ならびに北陸先端科学技術大学院大学超越バイオメディカルDX研究拠点、生体機能・感覚研究センターの支援のもと行われた。

【論文情報】

【用語説明】

令和6年5月31日

ポリビニルホスホン酸を用いたリチウムイオン2次電池における
マイクロシリコンオキシド負極の安定化に成功

ポイント

• ポリビニルホスホン酸をリチウムイオン2次電池のマイクロシリコンオキシド負極のバインダーとして適用することにより、その優れた接着性を活かして負極を安定化させることに成功した。
• 作製したアノード型ハーフセルは1000 mAg^-1の電流密度において200サイクル後に650 mAhg_SiO+C^-1（1300 mAhg_SiO^-1）を維持した。
• ポリビニルホスホン酸は銅箔への接着において、ポリアクリル酸(2.03 N/m)と比較して大幅に高い接着力（3.44 N/m）を要した。
• ポリビニルホスホン酸をバインダーとした場合には、ポリアクリル酸やポリフッ化ビニリデンをバインダーとした場合とは異なり、200回の充放電サイクル後においてもSEM像において集電体からの剥離は観測されなかった。

【研究内容と背景】

　リチウムイオン2次電池の負極材開発において、マイクロシリコンオキシドはシリコンと比較して比較的穏やかな体積変化を示すため、活用が広範に検討されている。しかし、なお体積変化による負極性能の劣化を抑制できるバインダーの開発が望まれている。
　本研究においては、ポリビニルホスホン酸をマイクロシリコンオキシド負極のバインダーとして活用することにより、ポリアクリル酸の場合と比較して顕著に電池のサイクル特性が向上することを見出した。

　ポリビニルホスホン酸に関してDFT計算で電子構造を計算すると、LUMOレベルは-1.92 eVであり、ポリアクリル酸（-1.16 eV）やエチレンカーボネート（-0.31 eV）のそれよりも大幅に低い。負極側近傍においてエチレンカーボネートの還元分解に先立ってポリビニルホスホン酸の還元が起こることが想定され、エチレンカーボネートの過剰な分解の抑制、すなわち被膜形成の抑制と界面抵抗の抑制につながると考えられる。
　ポリビニルホスホン酸（PVPA）を銅箔でサンドイッチした系の引き剥がしに要する応力を評価したところ3.44 N/mであり、ポリアクリル酸（PAA）（2.03 N/m）、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）（0.439 N/m）と比較して大幅に高い接着力を示した（図1）。

図1．(a)ポリビニルホスホン酸、(b)ポリアクリル酸、(c) ポリフッ化ビニリデンの構造式

　負極の組成をマイクロサイズSiO:グラファイト：ポリビニルホスホン酸：アセチレンブラック:カルボキシメチルセルロース＝30:30:20:15:5とし、EC:DEC = 1:1（v/v）LiPF₆溶液を電解液としてアノード型ハーフセル^*2を構築した。
　アノード型ハーフセルのサイクリックボルタモグラムでは、ポリビニルホスホン酸バインダーを用いた場合にのみ第一サイクルにおいてバインダーの還元ピークが観測された。また、本系ではLi挿入・脱挿入の可逆的な両ピークが他のバインダー系（PAA、PVDF）以上に明瞭に観測された（図2b-d）。
　アノード型ハーフセルの充放電特性評価を行ったところ、ポリビニルホスホン酸バインダー系では1000 mAg^-1の電流密度において200サイクル後に650 mAhg_SiO+C^-1以上の放電容量（1300 mAhg_SiO^-1以上の放電容量）を維持した（図2e）。一方、ポリアクリル酸バインダー系では、200サイクル後には300 mAhg_SiO+C^-1まで放電容量が低下した。また、ポリフッ化ビニリデンバインダー系の耐久性はさらに低く、200サイクル後には初期容量の20%の容量を維持するにとどまった。
　グラファイトを用いずに負極におけるSiO組成を増加させた系についても検討したところ（SiO:ポリビニルホスホン酸：アセチレンブラック：カルボキシメチルセルロース＝60:20:15:5）、0.21 mg_SiOcm^-2、0.85 mg_SiOcm^-2、1.84 mg_SiOcm^-2の活物質の塗布量においてそれぞれ100サイクル後に92.2%、90.9%、60.8%の容量維持率を示した（図2g）。

図2．(a)各アノード型ハーフセルの充放電曲線、(b)(c)(d)各アノード型ハーフセルのサイクリックボルタモグラム、(e)各アノード型ハーフセルの充放電サイクル特性、(f) 各アノード型ハーフセルの充放電レート特性、(g)各アノード型ハーフセルにおける活物質担持量の影響

　200サイクルの充放電サイクル後、電池セルを分解して負極をSEM観察したところ、ポリビニルホスホン酸バインダー系においては集電体からの剥離は観測されなかった。一方、比較対象のポリアクリル酸バインダー系、ポリフッ化ビニリデンバインダー系では集電体からの剥離が観察された（図3）。

図3．各バインダーを用いた系の充放電前後の負極のSEM像及び充電後の膨張率

　ポリビニルホスホン酸バインダーを用いたSiO負極とLiFePO₄正極を組み合わせたフルセルも構築し、1.5 mAh以上の放電を150サイクルにわたって観測した。

　本成果は、ACS Applied Energy Materials (米国化学会)のオンライン版に2024年2月8日に掲載された。
　なお、本研究は、科学技術振興機構（JST）の次世代研究者挑戦的研究プログラムJPMJSP2102の支援を受けて実施した。

【今後の展開】

　ポリビニルホルホン酸の優れた結着性を活用し、さらに様々なエネルギーデバイスへの適用範囲の拡充が期待される。
　本材料はすでに丸善石油化学株式会社が生産技術を保有しており、国内特許、外国特許共に出願済みである（北陸先端科学技術大学院大学、丸善石油化学株式会社の共同出願）。
　今後は、さらに電池製造に直接的に関わる企業との協同的取り組みへの展開を期待しており、電池製造技術を保有しつつ北陸先端科学技術大学院大学、丸善石油化学株式会社と三極的に連携できる企業の実用研究への参画を求めたい。

【論文情報】

【用語説明】

令和6年2月14日

北陸先端科学技術大学院大学 北海道大学 科学技術振興機構

触媒シーズ創出に向けた自動特徴量設計技術を開発
～事前知識なしで未知材料の機能を高精度に予測～

ポイント

• 機械学習を用いた材料の機能予測において、経験的な側面を排除した特徴量設計技術を開発
• 事前知識を必要とせず、様々な触媒系のスモールデータに対して圧倒的な予測精度
• 機械学習を用いた材料探索の裾野を大きく広げ、材料シーズ創出を飛躍的に効率化

【研究の背景と経緯】

　従来、自然科学研究は、個々の研究者の洞察に基づく仮説検証に導かれてきました。しかし、データ駆動型アプローチの隆盛により、このパラダイムは変化しつつあり、触媒を含む様々な材料分野で成功を収め始めています。このような背景の中、効果的な機械学習に適した、十分な規模を備えた材料データの欠如が大きな課題となっています。データの限界は、精巧な機械学習モデルの応用を困難にし、それでも高精度な予測を得るためには、材料の本質を捉えた記述子の存在が必要不可欠です。しかし、このような記述子設計は、関連要因を網羅するために、対象材料の高度な事前知識を必要とし、一般的に大変困難です。何より、未知の領域に踏み込むためにその事前知識が必要となることは論理的に矛盾しており、この記述子設計の経験的な側面は、データ駆動型アプローチの適用対象を、比較的良く知られた材料系に限定せざるを得ない主要因となってきました。

【研究の内容】

　今回、本研究グループは、対象材料の事前知識を必要とせず、効果的な記述子を自動的に設計可能な汎用技術を開発しました。開発技術は、材料データが小規模であることを前提とし、元素などに関する一般的な物理量から演算を通して大量の記述子候補を生成し、目的に関連する記述子を機械に選択させる技術です。記述子候補を、材料の機能を説明し得る"仮説"と捉えると、開発技術は、コンピュータ上で大量の仮説を生成し重要な仮説を抽出する、いわば、仮説スクリーニング技術です。本研究では、メタンの酸化カップリング、エタノールのブタジエンへの転換、三元触媒のライトオフ温度という全く異なる対象に対して、開発技術が、触媒組成を記述子とする従来法と比較して、はるかに優れた予測精度を与えることを明らかにしました（図1）。さらに、ハイスループット実験と当該技術を組み合わせて用いる能動学習^[注4]を通じて、機械が触媒設計を捉える認識の精度と汎化能力を改善していき（図2）、最終的に、類似性の低い多様な高性能触媒を、83％もの高精度^[注5]でピンポイント予測することに成功しました。
　このような成功の裏には、谷池教授らのグループが開発したハイスループット実験技術と、これによって創出した高品質な触媒データの存在が不可欠でした。

【今後の展開】

　開発技術は汎用性が高く、触媒に限らず、訓練データを差し替えるだけで様々な材料対象へ即座に展開可能です。本研究グループは、開発技術とハイスループット実験、計画的なサンプリングを組み合わせて用いることで、数十億種もの材料を含むような極めて広大な空間から、事前知識や仮定を一切必要とすることなく、効率的に材料シーズを発見することができるようになると考えています。今後は、開発技術をソフトウェア化し、広く社会実装していく予定です。

【参考図】

【用語解説】

【論文情報】

令和6年1月15日